• Dra. Meredith Grey (Ellen Pompeo): tras un duro primer año de interna, aprueba el exámen para ser residente. Aunque está enamorada de Derek, en algunos momentos no presta mucha atención a su relación, lo que le hace dudar a él.

• Dr. George O'Malley (T.R. Knight): entró en el hospital junto con Meredith pero repite el internado al suspender el examen que le ascendería a residente al final de la cuarta temporada repite el examen como una segunda oportunidad y lo aprueba. Es dulce e inseguro y se enamoró de Meredith desde el primer momento que la vio. Tras el fracaso con Meredith, George empieza a tener una relación con la Dra. Callie Torres, con la que acaba casándose, aunque no está completamente enamorado de ella como se lo hará saber su mejor amiga, Izzie. En la tercera temporada Izzie le confiesa que esta enamorada de él, a lo cual George no responde, sin embargo en el primer capítulo de la cuarta temporada George le dice que también la ama.

• Dra. Isobel "Izzie" Stevens (Katherine Heigl): está tan cualificada como el resto, pero a veces se siente juzgada por ser rubia y atractiva. Izzie se pagó la carrera de medicina posando como modelo de ropa interior. Se crió en un camping de caravanas. Tuvo una hija a la cual dio en adopción. Cuando está nerviosa hace postres. Se enamora completamente de Denny Duquette, que termina muriendo y ella abandonando el programa de internidad, pero regresa. En la tercera temporada tiene un encuentro sexual con George, de quien posteriormente se enamora.

• Dra. Cristina Yang (Sandra Oh): Residente especializándose en cirugía cardiotorácica. Es sarcástica, atrevida, fría, soñadora y arrogante, además de una "yonqui de la cirugía" altamente competitiva. Tuvo una relación con el Dr. Burke que finalmente la deja en el altar.

• Dr. Alex Karev (Justin Chambers): Quiere especializarse en cirugía plástica o neo-natal. Bocazas, borde y engreído pero que también tiene su lado sentimental. Está obsesionado con el sexo. Ha tenido líos amorosos con algunas doctoras del hospital, como Izzie y Addison. Ahora, tiene un nuevo lío con la hermanastra de Meredith, Lexie. Aunque esta enamorado de Rebecca, una paciente que rescató luego de un accidente en el muelle. Inicia una relación con Izzie Stevens en la quinta temporada.

• Dra. Miranda Bailey (Chandra Wilson): la "nazi" está al mismo nivel que sus antiguos internos ya que Callie la arrebato el puesto de jefa de residentes. Sigue teniendo el mismo carácter rudo. Al despedir a Callie de su puesto, el Doctor Webber le cede el puesto de Jefa de Residentes.

• Dra. Callie Torres (Sara Ramírez): La ex-mujer de George, es experta en cirugía ortopédica. Se da cuenta de la infidelidad de George con Izzie .En el episodio Didn't we almost have it all? es nombrada la Jefa de los Residentes, arrebatándole el puesto a Bailey. Finalmente se lo devuelve y se enamora de Erika Hanh.

Cirujanos [editar]

• Dr. Derek Shepherd (Patrick Dempsey): es un reputado neurocirujano, que se mudó de Nueva York a Seattle. Enamorado por completo de Meredith, con la que tendrá una relación un tanto tortuosa. Al final de la tercera temporada rechaza el puesto de Jefe de Cirugía del Seattle Grace para tener una mejor relación con Meredith, luego de ver lo que había pasado en el matrimonio del jefe. Es conocido como "McDreamy" (Doctor macizo, Doctor apuesto o Doctor soñado en los doblajes) entre los internos.

• Dr. Richard Webber (James Pickens Jr.): Director y jefe de cirugía del Seattle Grace, totalmente obsesionado por su trabajo y el control de todo lo que sucede en su hospital. Está casado con Adele y en el pasado tuvo problemas con el alcohol. Ahora los problemas han sido con Adele.Tuvo una relación extramatrimonial con la madre de Meredith, Ellis Grey.

• Dr. Mark Sloan (Eric Dane): un prestigioso cirujano plástico, cuyo atractivo no pasa inadvertido entre las trabajadoras de Seattle Grace Hospital. Siendo mejor amigo de Derek, Mark se acostó con Addison, forzando así que Derek se marchara a Seattle. En la 3ª temporada revela que el verdadero motivo por el que acudió al hospital fue porque quería recuperar su amistad con Derek. Es conocido como "McSteamy" (Doctor Caliente en los doblajes) entre los internos.

Han abandonado la serie:

• Dr. Preston Burke (Isaiah Washington): uno de los mejores cirujanos cardiotorácicos de Estados Unidos. Aspira a ser jefe de cirugía del hospital y es muy ambicioso. Es aficionado a la cocina y la música, especialmente el jazz.. Tras no ser nombrado jefe de cirugía y no estar seguro de su boda con Cristina decide abandonarlo todo.

• Dra. Addison Forbes Montgomery (Kate Walsh): especialista en cirugía neo-natal y ginecóloga de gran reputación. Tras el fracaso de su matrimonio con Derek y varias relaciones que no llegaron a mucho, decidió tener un hijo por inseminación, pero no pudo. Al no ser nombrada jefa de cirugía se marchó a trabajar a una clínica en Los Ángeles.

• Dra. Erica Hahn (Brooke Smith ): Tras la marcha del Dr. Burke, es contratada como la nueva cirujana cardiotorácico del Seattle Grace en la 4ª temporada. Rival de Burke desde los tiempos de la facultad, la Dra. Hahn ya hizo algunas participaciones en la segunda y tercera temporadas de la serie. Se siente atraída por Callie Torres. Abandona la serie el episodio 5x07 "Rise Up"